縮合シアノピリジン類およびそれらの使用

专利摘要:
本発明は、式（Ｉ）の新規置換縮合シアノピリジン誘導体｛式中、環Ｑは、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）または（ｈ）の基を表し、＊は、Ｃ２原子への結合点を表し、＃は、Ｃ３原子への結合点を表す｝に関する。本発明は、また、該新規誘導体の製造方法、疾患の処置および／または予防におけるそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防において、好ましくは心血管疾患の処置および／または予防において使用するための医薬の製造における、それらの使用に関する。
公开号:JP2011506502A
申请号:JP2010538406
申请日:2008-12-09
公开日:2011-03-03
发明作者:アレクサンドロス・ヴァカロポウロス；イェルク・ケルデニッヒ；カトヤ・ツィンマーマン；ダニエル・マイボム；バルバラ・アルブレヒト−キュッパー；フランク・ジュスマイヤー；ペーター・ネル
申请人:バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフトＢａｙｅｒ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ；
IPC主号:C07D471-00

专利说明:

[0001] 本願は、新規置換縮合シアノピリジン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用、好ましくは心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。]
背景技術

[0002] プリンヌクレオシドのアデノシンは、全ての細胞に存在し、多数の生理的および病態生理的刺激により放出される。アデノシンは、アデノシン−５'−一リン酸（ＡＭＰ）およびＳ−アデノシルホモシステインの分解における中間体として細胞内で形成されるが、細胞から放出され得、その場合、それは、特異的受容体に結合することにより、ホルモン様物質または神経伝達物質として作用する。]
[0003] 正常酸素圧条件下では、細胞外空間の遊離アデノシンの濃度は非常に低い。しかしながら、虚血または低酸素条件下では、冒された器官におけるアデノシンの細胞外濃度は劇的に上昇する。かくして、例えば、アデノシンが血小板凝集を阻害し、冠動脈への血液供給を増加させることが知られている。さらに、それは、血圧に、心拍数に、神経伝達物質の放出に、そしてリンパ球の分化に作用する。脂肪細胞では、アデノシンは、脂肪分解を阻害でき、かくして血中の遊離脂肪酸およびトリグリセリドの濃度を低下させる。]
[0004] これらのアデノシンの作用の目的は、冒された器官の酸素供給を増加させること、および／または、器官の代謝を虚血または低酸素条件下の器官の血液供給に適合させるために、これらの器官の代謝を低下させることである。]
[0005] アデノシンの作用は、特異的受容体により媒介される。今日までに、サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が知られている。本発明によると、「アデノシン受容体選択的リガンド」は、アデノシン受容体の１つまたはそれ以上のサブタイプに選択的に結合し、かくしてアデノシンの作用を模倣する（アデノシンアゴニスト）か、または、その作用を遮断する（アデノシンアンタゴニスト）物質である。]
[0006] これらのアデノシン受容体の作用は、メッセンジャーｃＡＭＰにより細胞内で媒介される。アデノシンのＡ２ａまたはＡ２ｂ受容体への結合の場合、細胞内ｃＡＭＰは膜に結合したアデニル酸シクラーゼの活性化を介して増加し、一方、アデノシンのＡ１またはＡ３受容体への結合は、アデニル酸シクラーゼの阻害を介して細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下をもたらす。]
[0007] 心血管系では、アデノシン受容体の活性化の主要な結果は：Ａ１受容体を介する徐脈、負の変力作用および虚血に対する心臓の保護（「プレコンディショニング」）、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体を介する血管の拡張、並びに、Ａ２ｂ受容体を介する線維芽細胞および平滑筋細胞の増殖の阻害である。]
[0008] Ａ１アゴニスト（好ましくはＧｉタンパク質を介して共役する）の場合、細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下が観察される（好ましくは、フォルスコリンによるアデニル酸シクラーゼの直接的予刺激の後）。対応して、Ａ２ａおよびＡ２ｂアゴニスト（好ましくはＧｓタンパク質を介して共役する）は、細胞におけるｃＡＭＰ濃度の増加を導き、Ａ２ａおよびＡ２ｂアンタゴニストはその低下を導く。Ａ２受容体の場合、フォルスコリンによるアデニル酸シクラーゼの直接的予刺激には利益がない。]
[0009] ヒトでは、特異的Ａ１アゴニストによるＡ１受容体の活性化は、血圧に影響を与えずに、頻度依存性の心拍数の低下を導く。従って、選択的Ａ１アゴニストは、とりわけ、狭心症および心房細動の処置に適当であり得る。]
[0010] 心臓におけるＡ１受容体の心臓保護作用は、とりわけ、これらのＡ１受容体を特異的Ａ１アゴニストで活性化することにより、急性心筋梗塞、急性冠症候群、心不全、バイパス術、心臓カテーテル検査および臓器移植の場合に、処置および器官の保護に利用され得る。]
[0011] アデノシンまたは特異的Ａ２ｂアゴニストによるＡ２ｂ受容体の活性化は、血管の拡張を介して、血圧の低下を導く。血圧の低下は、心拍数の反映的増加を伴う。心拍数の増加は、特異的Ａ１アゴニストを使用するＡ１受容体の活性化により低減することができる。]
[0012] 選択的Ａ１／Ａ２ｂアゴニストの血管系および心拍数に対する作用の組合せは、かくして、関連する心拍数の増加を伴わずに、血圧の全身的低下をもたらす。このような薬学的プロフィールを有するデュアルのＡ１／Ａ２ｂアゴニストは、例えば、ヒトの高血圧症の処置に用い得る。]
[0013] ヒトでは、特異的Ａ１アンタゴニストによるＡ１受容体の阻害は、糸球体濾過率に影響を与えずに、尿酸排泄作用、ナトリウム排泄増加作用およびカリウム保持性利尿作用を有し、従って、腎臓保護性である。従って、選択的Ａ１アンタゴニストは、とりわけ、急性心不全および慢性心不全の処置に適当であり得る。さらに、それらは、腎症および他の腎障害の場合に、腎臓保護のために使用できる。]
[0014] 脂肪細胞では、Ａ１およびＡ２ｂ受容体の活性化は、脂肪分解の阻害を導く。かくして、Ａ１／Ａ２ｂアゴニストの脂肪代謝に対する複合的作用は、遊離脂肪酸およびトリグリセリドの低下をもたらす。次いで、メタボリックシンドロームおよび糖尿病の患者において、脂質の低下は、インシュリン耐性の低下および症状の改善を導く。]
[0015] 上述の受容体選択性は、対応するｃＤＮＡの安定的形質移入後に問題の受容体サブタイプを発現する細胞株に対する物質の効果により判定できる［刊行物M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis" in J. Biol. Chem. 267 (1992), pages 10764-10770 を参照、その開示を出典明示により完全に本明細書の一部とする］。]
[0016] かかる細胞株に対する物質の効果は、細胞内メッセンジャーｃＡＭＰの生化学的測定により研究できる（刊行物K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells" in Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), pages 1-9 を参照、その開示を出典明示により完全に本明細書の一部とする）。]
[0017] 先行技術から知られている「アデノシン受容体特異的」リガンドは、主に、天然アデノシンを基礎とする誘導体である［S.-A. Poulsen and R. J. Quinn, "Adenosine receptors: New opportunities for future drugs" in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), pages 619-641］。しかしながら、先行技術から知られているこれらのアデノシンリガンドには、それらの作用が真に受容体特異的ではなく、それらの活性が天然アデノシンのものより低いか、または経口投与後に非常に弱い活性しか有さないという不利益がある。従って、それらは主に実験目的でのみ使用される。依然として臨床開発中であるこのタイプの化合物は、今までのところ、静脈内投与にのみ適するものである。]
[0018] 様々なテトラヒドロキノリン誘導体の合成が、Synthesis 2006, 14: 2357-2370, Chemistry of Heterocyclic Compounds1997, 33 (10): 1203-1208 and Phosphorus, Sulfur and Silicon 1991, 57: 293-301 に記載されている。６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン類は、Ukrainskii Khimicheskii Zhournal (Russian Edition) 2006, 72 (1-2): 116-120 に、合成中間体として記載されている。ＷＯ２００４／０１４３７２は、ヘテロアリールで縮合したシクロアルケニルアミン類を、心血管障害の処置用のｅＮＯ−シンターゼ刺激剤として開示している。ＷＯ０２／４８１１５は、ピリジニルピリミドン類およびキナゾリノン類を、寄生性障害の処置用に記載している。ＥＰ０６０８５６５は、様々に置換されたピリド［２,３−ｄ］ピリミジン類を、とりわけ、急性腎不全、高血圧症および心筋梗塞の処置用のエンドセリン受容体アンタゴニストとして特許請求している。ＥＰ０５３７４６３は、置換ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン類を、除草剤として記載している。ＵＳ２００７／００６６６３０は、様々な縮合複素環を、メタボリックシンドローム、異脂肪血症、心血管障害および末梢および中枢神経系の障害の処置用のニコチン酸受容体アゴニストとして開示している。]
[0019] アデノシンＡ１および／またはアデノシンＡ２ｂ受容体の選択的リガンドとして作用し、それ自体、疾患の処置および／または予防に、特に、心血管疾患の処置および／または予防に適する新規化合物を提供することが、本発明の目的である。]
[0020] 本発明は、式（Ｉ）



［式中、
環Ｑは、式



の基を表し
｛ここで、
＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、
＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、
Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはアミノを表し、
Ｒ６は、各場合で、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはアリルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ７は、各場合で、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
そして、
ｉ）Ｒ８Ａは、各場合で、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを表し
（ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシおよびモノ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
かつ、Ｒ８Ｂは水素を表す、
または、
ｉｉ）Ｒ８Ａは、Ｒ８Ｂと一体となって、オキソ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシイミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルメチリデン基を形成する、
そして、
Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、相互に独立して、各場合で水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または、それらが結合している炭素原子と一体となって、スピロ結合した３員ないし５員のシクロアルキル環を形成し、
そして、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルを表す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｘは、ＳまたはＯを表し、
Ｒ１は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表し
｛ここで、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールおよび５員ないし１０員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノおよびＮ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノ、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、]
[0021] Ｒ２は、（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルキル、５員または６員の複素環、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表す
〔ここで、（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
そして、５員または６員の複素環は、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
そして、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝
そして、
フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシおよび−ＮＲＡＲＢからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、１個ないし３個のフッ素置換基により置換されていてもよく、
そして、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
そして、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ＲＡは、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
ＲＢは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルスルホニルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
または、フェニル上の２個の隣接する置換基は、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソランまたは２,２−ジフルオロ−１,３−ジオキソランを形成していてもよい｝〕］、
の化合物、並びに、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供し、
但し、化合物５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（２−フェニルメチル）チオ］−４−（２−チエニル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（４−ピリジル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−フェニル−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−（４−クロロフェニル）−３−キノリンカルボニトリル、６,７−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［（フェニルメチル）チオ］−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを除く。]
[0022] 本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される、下記の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として後述される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（式（Ｉ）に包含され、後述される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合）。]
[0023] 本発明による化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を包含する。立体異性体的に純粋な構成分は、かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は全ての互変異性体を包含する。]
[0024] 本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。また、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。]
[0025] 本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。]
[0026] 本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。]
[0027] 溶媒和物は、本発明の目的上、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明の目的上、好ましい溶媒和物は水和物である。]
[0028] 加えて、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に、本発明による化合物に（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を包含する。]
[0029] 本発明の目的上、断りのない限り、置換基は以下の意味を有する：
アルキルは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。]
[0030] シクロアルキルは、本発明に関して、３個ないし７個または５個もしくは６個の環内炭素原子を有する単環式飽和炭素環である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。]
[0031] アルキルカルボニルは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子および１位に結合したカルボニル基を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニル。]
[0032] アルキルカルボニルオキシは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子、および、１位に結合した、酸素原子を介して結合しているカルボニル基を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ。]
[0033] アルコキシは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個または２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。１個ないし４個または２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。]
[0034] シクロアルコキシは、本発明に関して、３個ないし７個の炭素原子を有する単環式飽和アルコキシラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシ。]
[0035] アルコキシカルボニルは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子および酸素で結合したカルボニル基を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。１個ないし４個の炭素原子をアルコキシ基中に有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニルラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。]
[0036] モノアルキルアミノは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個または２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。１個ないし４個または２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノ。]
[0037] ジアルキルアミノは、本発明に関して、２個の同一であるかまたは異なる、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。]
[0038] モノアルキルアミノカルボニルは、本発明に関して、カルボニル基を介して結合しており、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。１個ないし４個の炭素原子をアルキル基中に有するモノアルキルアミノカルボニルラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル。]
[0039] ジアルキルアミノカルボニルは、本発明に関して、カルボニル基を介して結合しており、２個の同一であるかまたは異なる、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。各場合で１個ないし４個の炭素原子をアルキル基毎に有するジアルキルアミノカルボニルラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル。]
[0040] アルキルイミノは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するイミノ基である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルイミノ、エチルイミノ、ｎ−プロピルイミノ、イソプロピルイミノ、ｎ−ブチルイミノおよびｔｅｒｔ−ブチルイミノ。]
[0041] アルコキシイミノは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ置換基を有するイミノ基である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシイミノ、エトキシイミノ、ｎ−プロポキシイミノ、イソプロポキシイミノ、ｎ−ブトキシイミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシイミノ。]
[0042] アルキルスルホニルは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有し、スルホン基を介して結合している、直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニル。]
[0043] シクロアルキルスルホニルは、本発明に関して、３個ないし７個の炭素原子を有し、スルホン基を介して結合している単環式飽和アルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニルおよびシクロヘプチルスルホニル。]
[0044] 複素環は、本発明に関して、全部で５個または６個の環内原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、環内炭素原子を介して、または、適するならば、環内窒素原子を介して結合している、飽和複素環である。以下のラジカルは、例として言及し得る：ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニル。ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好ましい。]
[0045] （Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、本発明に関して、６個または１０個の環内炭素原子を有する芳香族性炭素環である。好ましいアリールラジカルは、フェニルおよびナフチルである。]
[0046] ヘテロアリールは、本発明に関して、全部で５個ないし１０個の環内原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの同一であるかまたは異なる環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子を介して、または、適するならば、環内窒素原子を介して結合している、単環式または場合により二環式の芳香族性複素環（複素芳香族）である。以下のラジカルは、例として言及し得る：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニル。Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する単環式５員または６員のヘテロアリールラジカル、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルが好ましい。]
[0047] ハロゲンには、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。好ましいのは、塩素またはフッ素である。]
[0048] Ｑを表し得る基の式中、＊または＃の印しのある線の末端は、炭素原子またはＣＨ２基を表さず、Ｑが結合している原子への結合の一部である。]
[0049] 本発明による化合物中のラジカルが置換されているとき、そのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明の目的上、１個より多く存在する全てのラジカルの意味は、相互に独立している。好ましいのは、１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換である。ことさら特に好ましいのは、１個または２個の同一かまたは異なる置換基による置換である。]
[0050] 本発明に関して、好ましいのは、式中、
環Ｑが、式



の基を表し
｛ここで、
＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、
＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、
Ｒ３は、水素またはメチルを表し、
Ｒ４は、水素またはメチルを表し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ６は、各場合で水素またはメチルを表し、
Ｒ７は、各場合で水素またはメチルを表し、
そして、
ｉ）Ｒ８Ａは、各場合で、水素またはヒドロキシルを表し、
かつ、Ｒ８Ｂは水素を表す、
または、
ｉｉ）Ｒ８Ａは、Ｒ８Ｂと一体となって、オキソ基を形成する、
そして、
Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、相互に独立して、各場合で水素またはメチルを表す｝、
Ｘが、ＳまたはＯを表し、
Ｒ１が、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されている
（ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、]
[0051] Ｒ２が、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表す
〔ここで、シクロヘキシルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく
｛ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
そして、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニルオキシおよびエチルカルボニルオキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルは、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
そして、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
｛ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
そして、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
｛ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝〕、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、
化合物５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（４−ピリジル）−３−キノリンカルボニトリルは除く。]
[0052] 本発明に関して、特に好ましいのは、式中、
環Ｑが、式



の基を表し
｛ここで、
＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、
＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ４は、水素を表し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ６は、各場合で水素またはメチルを表し、
そして、Ｒ７は、水素またはメチルを表す｝、
Ｘが、ＳまたはＯを表し、
Ｒ１が、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されている
（ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２が、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルを表す
｛ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
そして、ピラゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい
（ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。]
[0053] 本発明に関して、ことさら特に好ましいのは、式中、
環Ｑが、式



の基を表し
｛ここで、
＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、
＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ４は、水素を表し、
Ｒ５は、メチルを表し、
Ｒ６は、水素を表し、
そして、Ｒ７は、水素またはメチルを表す｝、
Ｘが、ＳまたはＯを表し、
Ｒ１が、チアゾリルまたはオキサゾリルを表し
｛ここで、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フェニル置換基により置換されており
（ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ２が、式



の基を表す
｛ここで、＃＃は、二環への結合点を表し、
Ｒ９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表す
（ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、１個または２個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）｝、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。]
[0054] 本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ｒ１が、チアゾリルまたはオキサゾリルを表す
｛ここで、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フェニル置換基により置換されており
（ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
式（Ｉ）の化合物である。]
[0055] 本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
置換されていてもよく、
Ｒ２が、式



の基を表す
｛ここで、＃＃は、二環への結合点を表し、
Ｒ９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表す
（ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、１個または２個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）｝、
式（Ｉ）の化合物である。]
[0056] 本発明は、さらに、心血管障害の予防および／または処置用の化合物５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（２−フェニルメチル）チオ］−４−（２−チエニル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（４−ピリジル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−フェニル−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−（４−クロロフェニル）−３−キノリンカルボニトリルまたは６,７−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［（フェニルメチル）チオ］−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを提供する。]
[0057] 本発明は、さらに、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（２−フェニルメチル）チオ］−４−（２−チエニル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（４−ピリジル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−フェニル−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−（４−クロロフェニル）−３−キノリンカルボニトリルおよび６,７−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［（フェニルメチル）チオ］−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルからなる群から選択される化合物の、心血管障害の予防および／または処置用の医薬または医薬組成物を製造するための使用を提供する。]
[0058] 本発明は、さらに、以下を特徴とする、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する；
［Ａ］式（ＩＩ）



（式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、または、溶媒の非存在下で、式（ＩＩＩ）



（式中、Ｒ７は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ１は、ヒドロキシルまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７を表し、
ここで、Ｒ７は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ａ）



（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、]
[0059] ［Ｂ］式（ＩＩ）の化合物を、不活性溶媒中、または、溶媒の非存在下で、適するアンモニア供給源、例えば、酢酸アンモニウムの存在下で、式（ＩＶ）



（式中、Ｒ５は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）



（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、]
[0060] ［Ｃ］式（Ｖ）



〔式中、Ｒ２は、上記の意味を有し、そして、
環Ｑは、式



の基を表す
｛ここで、
＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、
＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、
Ｒ６は、各場合で、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはアリルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ７は、各場合で、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
そして、ｉ）Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、水素を表すか、
または、ｉｉ）Ｒ８Ａは、Ｒ８Ｂと一体となってオキソ基を形成する｝〕
の化合物を、不活性溶媒中で、まず、アルカリ金属硫化物、例えば、硫化ナトリウムと反応させ、式（ＶＩ）



〔式中、Ｒ２は、上記の意味を有し、
Ａｋ＋は、アルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩を表し、そして、
環Ｑは、式



の基を表す
｛ここで、
＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、
＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、
Ｒ６は、各場合で、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはアリルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ７は、各場合で、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
そして、ｉ）Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、水素を表すか、
または、ｉｉｉ）Ｒ８Ａは、Ｒ８Ｂと一体となってオキソ基を形成する｝〕
の化合物を得、]
[0061] 次いで、これを、適する塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）



（式中、Ｒ１は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ２は、適する脱離基、好ましくはハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素を表すか、または、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｃ）



〔式中、Ｒ１およびＲ２は、各々上記の意味を有し、
環Ｑは、式



の基を表す
｛ここで、
＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、
＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはアリルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
そして、ｉ）Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、水素を表すか、
または、ｉｉ）Ｒ８Ａは、Ｒ８Ｂと一体となってオキソ基を形成する｝〕
の化合物を得るか、
または、]
[0062] ［Ｄ］式（Ｖ）の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式（ＶＩＩＩ）



（式中、Ｒ１は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｄ）



〔式中、Ｒ１およびＲ２は、各々上記の意味を有し、そして、
環Ｑは、式



の基を表す
｛ここで、
＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、
＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはアリルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
そして、ｉ）Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、水素を表すか、
または、ｉｖ）Ｒ８Ａは、Ｒ８Ｂと一体となってオキソ基を形成する｝〕
の化合物を得るか、
または、]
[0063] ［Ｅ］式（ＩＸ）



（式中、Ｒ２およびＲ６は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｅ）



（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、]
[0064] ［Ｆ］式（ＩＸ）の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、アルキルハロゲン化物、例えば、ヨウ化メチルを用いて、式（Ｘ）



（式中、Ｒ２およびＲ６は、各々上記の意味を有し、
そして、Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｆ）



（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、]
[0065] ［Ｇ］式（ＸＩ）



（式中、Ｒ２、Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＶＩＩ）の化合物と、そして、必要に応じて、適する酸化剤、例えば、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンを添加して反応させ、式（Ｉ−Ｇ）



（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
または、]
[0066] ［Ｈ］式（ＸＩ）の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、アルキルハロゲン化物、例えば、ヨウ化メチルを用いて、式（ＸＩＩ）



（式中、Ｒ２、Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、各々上記の意味を有し、
そして、Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）の化合物と、必要に応じて、適する酸化剤、例えば、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンを添加して反応させ、式（Ｉ−Ｈ）



（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
次いで、存在する保護基を除去し、得られる式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）および（Ｉ−Ｈ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する。]
[0067] 式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物またはラジカルＲ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８Ａ中に存在し得る任意の官能基（例えば、特に、アミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシル基）は、この方法において、好都合または必要であれば、一時的な保護形態でも存在し得る。そのような保護基の導入および除去は、これに関して、当業者に知られている常套の方法により行う［例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984 参照]。複数の保護基が存在するならば、除去は、ワンポット反応で同時に、または、別の反応工程で、場合により実施し得る。]
[0068] 他の本発明による化合物は、上記の方法で得られる、式中
Ｑが、式



（式中、＃、＊、Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、各々上記の意味を有する）
の基を表す式（Ｉ）の化合物から、これらを、Hayakawa M. et al., Bioorg. Med. Chem. 2006, 14 (20), 6847-6858 に記載の方法と同様に、式（ＸＩＩＩ）



｛式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有し、
そして、Ｑ１は、式



（式中、＃、＊、Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、上記の意味を有する）
の基を表す｝
の化合物に変換し、次いで、これらの化合物を、文献から知られている方法と同様にさらに反応させることにより、製造できる。]
[0069] 他の本発明による化合物は、必要に応じて、上記の方法により得られる化合物（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）および（Ｉ−Ｈ）から、個々の置換基の官能基、特にＲ２およびＱで列挙したものを、変換することにより製造することもできる。これらの変換は、当業者に知られている常套の方法により実施し、例えば、求核性および求電子性置換、酸化、還元、水素化、遷移金属に触媒されるカップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボキサミドの形成、並びに、一時的な保護基の導入および除去などの反応が含まれる。]
[0070] Ｑが式



（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、上記の意味を有する）
の基を表す他の本発明による式（Ｉ）の化合物は、文献から知られている方法と同様に製造できる［例えば、Ghattas A.-B. A. G. et al., Phosphorus, Sulfur, and Silicon 2003, 178, 1781-1794 and Monge A. et al., J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 1545-1549 参照]。]
[0071] 式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、購入できるか、または、文献から知られているか、または、それらは、文献から知られている方法と同様に製造できる。]
[0072] 式（ＶＩＩ）の化合物は、購入できるか、または、文献から知られているか、または、それらは、文献から知られている方法により製造できる。従って、式（ＶＩＩ−Ａ）および（ＶＩＩ−Ｂ）の置換オキサゾールおよびチアゾール誘導体を、例えば、アミド、チオアミドまたはチオウレア誘導体と、１,３−ジハロアセトンとの反応により得ることができる（スキーム１参照）：
スキーム１]
[0073] 式（ＶＩＩＩ）の化合物は、購入できるか、または、文献から知られているか、または、それらは、文献から知られている方法により製造できる [例えば、M. Suzuki et al., J. Org. Chem. 1973, 38, 3571-3575; E.A. Krasnokutskaya et al., Synthesis 2007, 1, 81-84; J. Hassan et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469 参照]。]
[0074] ＸがＳを表す式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）



（式中、Ｒ２は、上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＩＩ−Ａ）



（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得ることにより製造できる。]
[0075] 式（ＸＩＶ）の化合物は、文献から知られている方法と同様に、例えば、式（ＸＶ）



（式中、Ｒ２は、上記の意味を有する）
のアルデヒドを、塩基の存在下、２当量のシアノチオアセトアミドと反応させることにより製造できる［例えば、Dyachenko et al., Russ. J. Chem. 1997, 33 (7), 1014 1017, 1998, 34 (4), 557 563; Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds1998, 34 (2), 188-194; Qintela et al., Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 887-897; Kandeel et al., Z. Naturforsch. 1987, 42b, 107-111; Reddy et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 607-615; Evdokimov et al., Org. Lett. 2006, 8, 899-902 参照]。
式（ＸＶ）の化合物は、購入できるか、または、文献から知られているか、または、それらは、文献から知られている方法と同様に製造できる。]
[0076] ＸがＯを表す式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）



（式中、Ｒ２は、上記の意味を有し、
そして、Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルを表す）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＩＩ−Ｂ）



（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得ることにより製造できる。]
[0077] 式（ＸＶＩ）の化合物は、文献に記載の方法と同様に製造できる［例えば、Kambe et al., Synthesis 1981, 531-533; Elnagdi et al., Z. Naturforsch. 1991, 47b, 572-578; Reddy et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 607-615; Evdokimov et al., Org. Lett. 2006, 8, 899-902; Su et al., J. Med Chem. 1988, 31, 1209-1215]。]
[0078] 式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）



（式中、ＱおよびＲ２は、上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩化銅（ＩＩ）および亜硝酸イソペンチルと反応させることにより製造できる。]
[0079] 化合物（ＸＶＩＩ）は、文献から知られているか、または、文献から知られている方法と同様に製造できる［例えば、Assy et al., J. Indian. Chem. Soc. 1996, 73(11), 623-624 and Kambe et al., Synthesis 1980, 5, 366-368 参照]。]
[0080] 式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）



（式中、Ｒ６は、上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、式（ＸＶ）の化合物およびシアノチオアセトアミドと、適する酸の存在下で反応させることにより製造できる［例えば、Dyachenko et al., Russ. J. Chem. 1997, 33 (7), 1014 1017, 1998, 34 (4), 557 563; Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic 化合物s 1998, 34 (2), 188-194; Qintela et al., Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 887-897; Kandeel et al., Z. Naturforsch. 1987, 42b, 107-111; Reddy et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 607-615; Evdokimov et al., Org. Lett. 2006, 8, 899-902 参照]。]
[0081] 式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、購入できるか、または、文献から知られているか、または、それらは、文献から知られている方法と同様に製造できる。]
[0082] 式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）



（式中、Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、式（ＸＶ）の化合物およびシアノチオアセトアミドと、適する塩基の存在下で反応させることにより製造できる［例えば、Dyachenko et al., Russ. J. Chem. 1997, 33 (7), 1014 1017, 1998, 34 (4), 557 563; Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds1998, 34 (2), 188-194; Qintela et al., Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 887-897; Kandeel et al., Z. Naturforsch. 1987, 42b, 107-111; Reddy et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 607-615; Evdokimov et al., Org. Lett. 2006, 8, 899-902参照]。]
[0083] 式（ＸＩＸ）の化合物は、購入できるか、または、文献から知られているか、または、それらは、文献から知られている方法と同様に製造できる。]
[0084] 化合物５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（２−フェニルメチル）チオ］−４−（２−チエニル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（４−ピリジル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−フェニル−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−（４−クロロフェニル）−３−キノリンカルボニトリルおよび６,７−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［（フェニルメチル）チオ］−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルは、上記の製造方法または文献から知られている方法と同様に製造できる［例えば、Rodinovskaya et al., Synthesis 2006, 14, 2357-2370; Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds1997, 33 (10), 1203-1208; Awad et al., Phosphorus, Sulfur and Silicon 1991, 57, 293-301; Dyachenko V. D., Ukrainskii Khimicheskii Zhournal (Russian Edition) 2006, 72 (1-2), 116-120参照]。]
[0085] 反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ−Ａ）および（ＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｉ−Ｂ）のための不活性溶媒は、例えば、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、溶媒テトラヒドロフランを使用することである。]
[0086] この反応は、一般的に、０℃ないし＋１６０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１４０℃の範囲で、特に＋５０℃ないし＋１４０℃で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。この反応は、一般的に、大気圧で実施する。]
[0087] 反応（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ｃ）、（ＩＸ）＋（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ｅ）、（ＸＩ）＋（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ｇ）および（ＸＩＩＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＩＩ−Ａ）のための不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒である。水も溶媒として適する。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、溶媒ジメチルホルムアミドを使用することである。]
[0088] 反応（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ｃ）、（ＩＸ）＋（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ｅ）および（ＸＩ）＋（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ｇ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの有機アミンが含まれる。好ましいのは、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩である。]
[0089] ここで、塩基は、式（ＶＩＩ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌ、特に１ないし４ｍｏｌの量で用いることができる。]
[0090] この反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１４０℃の温度範囲で、好ましくは−２０℃ないし＋８０℃の範囲で、特に０℃ないし＋５０℃で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。この反応は、一般的に、大気圧で実施する。]
[0091] 反応（Ｖ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｄ）、（Ｘ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｆ）および（ＸＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｈ）に適する不活性溶媒は、特に、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）およびピリジンなどの他の溶媒である。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、１,２−ジメトキシエタンの使用である。]
[0092] 反応（Ｖ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｄ）、（Ｘ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｆ）および（ＸＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｈ）に適する塩基は、特に、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド、または、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物である。好ましいのは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの使用である。]
[0093] ここで、塩基は、一般的に、式（ＶＩＩＩ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし１.２５ｍｏｌの量で、好ましくは等モル量で用いる。]
[0094] 反応（Ｖ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｄ）、（Ｘ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｆ）および（ＸＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｈ）は、一般的に、−２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。これらの反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。これらの反応は、一般的に、大気圧で実施する。]
[0095] 反応（Ｖ）→（ＶＩ）に使用されるアルカリ金属硫化物は、好ましくは、式（Ｖ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌ、特に１ないし４ｍｏｌの量の硫化ナトリウムである。]
[0096] 反応（Ｖ）→（ＶＩ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、好ましくは、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ピリジンおよびアセトニトリルが含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、ジメチルホルムアミドである。]
[0097] 反応（Ｖ）→（ＶＩ）は、一般的に、＋２０℃ないし＋１４０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１２０℃の範囲で、特に＋６０℃ないし＋１００℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。この反応は、一般的に、大気圧で実施する。]
[0098] 反応（ＸＶＩ）→（Ｖ）は、一般的に、式（Ｉ−Ａ）の化合物１ｍｏｌを基準として、２ないし１２ｍｏｌの塩化銅（ＩＩ）および２ないし１２ｍｏｌの亜硝酸イソペンチルのモル比で実施する。]
[0099] 工程（ＸＶＩ）→（Ｖ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドである。]
[0100] この反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１８０℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋１００℃の範囲で、特に＋２０℃ないし＋８０℃で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。この反応は、一般的に、大気圧で実施する。]
[0101] 反応（ＩＸ）→（Ｘ）および（ＸＩ）→（ＸＩＩ）に使用するアルキル金属ハロゲン化物は、好ましくは、式（Ｖ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌ、特に１ないし４ｍｏｌの量のヨウ化メチルである。]
[0102] 反応（ＩＸ）→（Ｘ）および（ＸＩ）→（ＸＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、溶媒ジメチルホルムアミドの使用である。]
[0103] 反応（ＩＸ）→（Ｘ）および（ＸＩ）→（ＸＩＩ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属アルコキシド、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの有機アミンが含まれる。好ましいのは、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩である。]
[0104] ここで、塩基は、式（ＩＸ）または（ＸＩ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌ、特に１ないし４ｍｏｌの量で用いることができる。]
[0105] この反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１４０℃の温度範囲で、好ましくは−２０℃ないし＋８０℃の範囲で、特に０℃ないし＋５０℃で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。この反応は、一般的に、大気圧で実施する。]
[0106] 上記の方法は、下記の反応スキーム２ないし１３により例示説明できる：
スキーム２]
[0107] スキーム３]
[0108] スキーム４]
[0109] スキーム５]
[0110] スキーム６]
[0111] スキーム７]
[0112] スキーム８]
[0113] スキーム９]
[0114] スキーム１０]
[0115] スキーム１１]
[0116] スキーム１２]
[0117] スキーム１３]
[0118] 驚くべき事に、本発明による化合物は、予見できない有用な薬理活性スペクトルを有し、従って、障害の予防および／または処置に特に適する。]
[0119] 本発明による化合物の薬理活性は、アデノシン受容体の個々のサブタイプまたは複数のサブタイプでの強力な選択的リガンドとしての、特にアデノシンＡ１および／またはＡ２ｂ受容体の選択的リガンドとしての、それらの作用により説明できる。ここで、それらは、選択的Ａ１アゴニストとして、選択的Ａ１アンタゴニストとして、または選択的デュアルＡ１／Ａ２ｂアゴニストとして作用する。
本発明による化合物は、主に選択的アデノシンＡ１アゴニストとして作用する。]
[0120] 本発明に関して、「アデノシンＡ１および／またはＡ２ｂ受容体の選択的リガンド」は、第一にＡ１および／またはＡ２ｂアデノシン受容体サブタイプで顕著な活性が、第２にＡ２ａおよびＡ３アデノシン受容体サブタイプで、全くないか、またはかなり弱い活性（１０倍またはそれ以上）が観察できるアデノシン受容体リガンドであり、ここで、活性／選択性の試験方法に関して、セクションＢ−１に記載の試験を参照する。]
[0121] それらの特定の構造次第で、本発明による化合物は、完全または部分アデノシン受容体アゴニストまたはアデノシン受容体アンタゴニストとして作用できる。ここで、部分アデノシン受容体アゴニストは、完全アゴニスト（例えば、アデノシン自体）のものよりも弱いアデノシン受容体での機能的応答を引き起こす受容体リガンドとして定義される。従って、部分アゴニストは、受容体の活性化に関して、完全アゴニストよりも低い活性を有する。]
[0122] 式（Ｉ）の化合物は、単独で、または、１種またはそれ以上の他の活性成分と組み合わせて、様々な障害、例えば、特に、高血圧症および他の心血管系の障害（心血管障害）の予防および／または処置に、心臓の病変後の心臓の保護に、そして、代謝障害および腎障害に適する。]
[0123] 本発明に関して、心血管系の障害または心血管障害は、高血圧症に加えて、例えば、以下の障害を含むものと理解すべきである：末梢および心血管の障害、冠動脈心疾患、冠動脈再狭窄、例えば、末梢血管のバルーン拡張術後の再狭窄、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、安定および不安定狭心症、心不全、頻拍症、不整脈、心房および心室細動、末梢循環の障害、フィブリノーゲンおよび低密度ＬＤＬのレベルの上昇、並びに、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（ＰＡＩ−１）濃度の上昇、特に、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞、心房細動および高血圧症。]
[0124] 本発明に関して、心不全の用語には、急性および慢性の両方の心不全の顕在化、並びに、この疾患のより特異的な、または関連するタイプ、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体的不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁疾患、心臓弁疾患に関連する心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、複合心臓弁疾患、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓の蓄積症、並びに、拡張期および収縮期心不全が含まれる。]
[0125] 本発明による化合物は、さらに、梗塞により冒された心筋領域の縮小、および、二次梗塞の予防にも適する。]
[0126] 本発明による化合物は、さらに、血栓塞栓性障害、虚血後の再灌流障害、微小血管性および大血管性の病変（血管炎）、浮腫、虚血、例えば、心筋梗塞、卒中および一過性虚血発作の予防および／または処置に、また、移植、バイパス術、カテーテル心臓検査および他の外科的手法に関する器官の保護に適する。]
[0127] さらに、本発明による化合物は、腎臓病、特に腎不全の処置および／または予防に適する。本発明に関して、腎不全の用語には、急性および慢性の形態の腎不全の両方、並びに、腎臓の低灌流、閉塞性尿路疾患、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、尿細管間質性疾患、原発性および先天性腎臓病などの腎症の疾患、腎炎、毒性物質に誘導される腎症、糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞および腎硬化症などの、根底にあるか、または関連する腎臓病が含まれ、それは、例えば、異常に減少したクレアチニンおよび／または水排出、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血液濃度、例えばグルタミルシンセターゼなどの腎臓の酵素の活性の変化、尿のモル浸透圧濃度または尿量の変化、微量アルブミン尿の増加、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管の拡大、高リン血症および／または透析の必要により、診断的に特徴付けることができる。本発明は、また、腎不全の続発症、例えば、高血圧症、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば高カリウム血症、低ナトリウム血症）および骨および炭水化物代謝の障害の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用も含む。]
[0128] 本発明による化合物を使用し得るさらなる適応症は、例えば、過敏性膀胱（irritable bladder）、勃起不全および女性の性機能不全などにおける泌尿生殖系の障害の予防および／または処置であるが、加えて、炎症性皮膚疾患（乾癬、ざ瘡、湿疹、神経皮膚炎、皮膚炎、角膜炎、瘢痕の形成、疣贅の形成、凍傷）などの炎症性障害の、中枢神経系の障害および神経変性障害（卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、てんかん、うつ病、多発性硬化症）の、疼痛状態、癌性疾患（皮膚癌、脂肪肉腫、胃腸管、肝臓、膵臓、肺、腎臓、尿管、前立腺および生殖器の癌腫）、並びに、癌治療に伴う悪心および嘔吐の予防および／または処置でもある。]
[0129] 他の適応症の領域は、例えば、炎症性および免疫性の障害（クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、関節リウマチ）、例えば、慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、ＣＯＰＤ）、喘息、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症（粘液粘稠症（mucoviscidosis））および肺高血圧症、特に肺動脈高血圧などの呼吸器の障害の予防および／または処置である。]
[0130] 最後に、本発明による化合物は、糖尿病、特に、真性糖尿病、妊娠糖尿病、インスリン依存型糖尿病およびインスリン非依存型糖尿病、糖尿病の続発症、例えば、網膜症、腎症および神経障害、代謝障害（メタボリックシンドローム、高血糖症、高インスリン血症、インスリン抵抗性、グルコース不耐性および肥満症（脂肪過多症））、並びに、動脈硬化症および脂質異常症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、食後の血漿トリグリセリド濃度の上昇、低アルファリポ蛋白血症、複合型高脂血症）、特に、糖尿病、メタボリックシンドロームおよび脂質異常症の予防および／または処置にも適する。]
[0131] 加えて、本発明による化合物は、甲状腺の障害（甲状線機能亢進症（hyperthyreosis））、膵臓の障害（膵炎）、肝臓の線維症、ウイルス性疾患（ＨＰＶ、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ）、悪液質、骨粗鬆症、痛風、失禁の処置および／または予防、また、創傷治癒および血管新生にも使用できる。]
[0132] 本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、冠動脈心疾患、急性冠症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動の処置および／または予防方法おいて使用するための本発明による化合物を提供する。
本発明は、さらに、糖尿病、メタボリックシンドロームおよび異脂肪血症の処置および／または予防方法のための本発明による化合物を提供する。
本発明は、さらに、本発明による化合物の少なくとも１種の有効量を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。]
[0133] 本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分と組み合わせて使用できる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬を提供する。]
[0134] 組み合わせに適する有効成分は、例えば、そして好ましくは、脂質代謝を調節する有効成分、抗糖尿病薬、降圧剤、灌流増強および／または抗血栓剤、抗酸化剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ｐ３８−キナーゼ阻害剤、ＮＰＹアゴニスト、オレキシンアゴニスト、食欲低下薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤、消炎薬（ＣＯＸ阻害剤、ＬＴＢ４−受容体アンタゴニスト）、鎮痛薬、例えば、アスピリン、抗うつ剤および他の向精神薬（psychopharmaceutical）である。]
[0135] 本発明は、特に、少なくとも１種の本発明による化合物の、少なくとも１種の脂質代謝を変更する有効成分、抗糖尿病薬、血圧を下げる有効成分および／または抗血栓作用を有する物質との組合せに関する。]
[0136] 本発明による化合物を、好ましくは以下の１種またはそれ以上と組み合わせることができる；
・脂質代謝を変更する有効成分、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤（adsorber）、胆汁酸再吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、ＬｐＬ活性化剤、フィブラート類、ナイアシン、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＲＸＲモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ＬＸＲモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬（thyroid mimetic）、ＡＴＰクエン酸塩リアーゼ阻害剤、Ｌｐ（ａ）アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤／ラジカル捕捉剤の群からのもの；]
[0137] ・Roten Liste 2004/II、第１２章に記載の抗糖尿病薬、並びに、例えば、そして好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド（meglitinide）誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）、オキサジアゾリジノン類、チアゾリジンジオン類、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、インシュリン増感剤、ＣＣＫ１受容体アゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモジュレーターおよびカリウムチャネル開口固定薬、例えばＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示のものの群からのもの；]
[0138] ・降圧性有効成分、例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、ベータ受容体遮断薬、アルファ受容体遮断薬、アルドステロンアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ＥＣＥ阻害剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤およびバソペプチダーゼ阻害剤の群からのもの；および／または
・抗血栓剤、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からのもの；
・利尿剤；
・バソプレシン受容体アンタゴニスト；
・有機硝酸塩およびＮＯ供与源；
・陽性変力活性を有する化合物；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、ＰＤＥ３阻害剤、例えばミルリノン；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば、「心房性ナトリウム利尿ペプチド」（ＡＮＰ、アナリチド（anaritide））、「Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド」または「脳性ナトリウム利尿ペプチド」（ＢＮＰ、ネシリチド）、「Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド」（ＣＮＰ）およびウロジラチン（urodilatin）；]
[0139] ・プロスタサイクリン受容体（ＩＰ受容体）のアゴニスト、例えば、イロプロスト、ベラプロスト、シカプロスト；
・Ｉｆ（ファニーチャネル（funny channel））チャネルの阻害剤、例えば、イバブラジン；
・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン；
・カリウム・サプリメント；
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えば、シベレスタットおよびＤＸ−８９０（レルトラン（Reltran））；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；および／または、
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンおよびトリメタジジン。]
[0140] 脂質代謝を変更する有効成分は、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬、ナイアシン受容体アゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、抗酸化剤／ラジカル捕捉剤、並びに、カンナビノイド受容体１アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。]
[0141] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンなどのスタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。]
[0142] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５などのスクアレン合成阻害剤と組み合わせて投与される。]
[0143] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７などのＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。]
[0144] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドなどのコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。]
[0145] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、イムプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０などのＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。]
[0146] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、オーリスタットなどのリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。]
[0147] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、Ｄ−サイロキシンまたは３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）などの甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬と組み合わせて投与される。]
[0148] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ナイアシン、アシピモックス、アシフラン（acifran）またはラデコール（radecol）などのナイアシン受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。]
[0149] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５、ＢＡＹ６０−５５２１、ＢＡＹ７８−７４９９またはＣＥＴＰワクチン（Avant）などのＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。]
[0150] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与される。]
[0151] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２などのＰＰＡＲ−δアゴニストと組み合わせて投与される。]
[0152] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、CholestaGel またはコレスチミドなどのポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。]
[0153] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５などの胆汁酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与される。]
[0154] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロブコール、ＡＧＩ−１０６７、ＢＯ−６５３またはＡＥＯＬ−１０１５０などの抗酸化剤／ラジカル捕捉剤と組み合わせて投与される。]
[0155] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リモナバンまたはＳＲ−１４７７７８などのカンナビノイド受容体１アンタゴニストと組み合わせて投与される。]
[0156] 抗糖尿病薬は、好ましくは、インシュリンおよびインシュリン誘導体並びに経口で有効な低血糖有効成分を意味すると理解される。ここで、インシュリンおよびインシュリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインシュリンおよびそれらの混合物の両方が含まれる。経口で有効な低血糖有効成分には、好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤およびＰＰＡＲ−ガンマアゴニストが含まれる。]
[0157] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、インシュリンと組み合わせて投与される。]
[0158] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドなどのスルホニルウレアと組み合わせて投与される。]
[0159] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、メトホルミンなどのビグアナイドと組み合わせて投与される。]
[0160] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、レパグリニドまたはナテグリニドなどのメグリチニド誘導体と組み合わせて投与される。]
[0161] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ミグリトールまたはアカルボースなどのグルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。]
[0162] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、シタグリプチンおよびビルダグリプチンなどのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせて投与される。]
[0163] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどの、チアゾリンジオン類のクラスからのＰＰＡＲ−ガンマアゴニストと組み合わせて投与される。]
[0164] 降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ受容体遮断剤、アルファ受容体遮断剤および利尿剤の群からの化合物を意味すると理解される。]
[0165] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムなどのカルシウム拮抗薬と組み合わせて投与される。]
[0166] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン（embusartan）、オルメサルタンまたはテルミサルタンなどのアンジオテンシンＡＩＩアンタゴニストと組み合わせて投与される。]
[0167] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）などのＡＣＥ阻害剤と組み合わせて投与される。]
[0168] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールなどのベータ受容体遮断薬と組み合わせて投与される。]
[0169] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プラゾシンなどのアルファ受容体遮断薬と組み合わせて投与される。]
[0170] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロロメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンなどの利尿剤と組み合わせて投与される。]
[0171] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンなどのアルドステロンまたは鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。]
[0172] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン（lixivaptan）またはＳＲ−１２１４６３などのバソプレシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。]
[0173] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセロール、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１などの有機硝酸塩またはＮＯ供給源と組み合わせて、または、吸入ＮＯと組み合わせて、投与される。]
[0174] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、強心配糖体（ジゴキシン）、ベータ−アドレナリン作動性およびドーパミン作動性アゴニスト、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミンなどの陽性の変力性化合物と組み合わせて投与される。]
[0175] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、レセルピン、クロニジンもしくはアルファ−メチルドーパなどの交感神経抑制薬（antisympathotonic）と組み合わせて、または、ミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンもしくはヒドララジンなどのカリウムチャネルアゴニストと組み合わせて、または、一酸化窒素を放出する物質、例えば、ニトログリセロールまたはニトロプルシドナトリウムと共に、投与される。]
[0176] 抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からの化合物を意味するものと理解される。]
[0177] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールなどの血小板凝集阻害剤と組み合わせて投与される。]
[0178] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンなどのトロンビン阻害剤と組み合わせて投与される。]
[0179] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブなどのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて投与される。]
[0180] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８などのＸａ因子阻害剤と組み合わせて投与される。]
[0181] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。]
[0182] 本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、クマリンなどのビタミンＫアンタゴニストと組み合わせて投与される。]
[0183] 本発明に関して、特に好ましいのは、少なくとも１種の本発明による化合物、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン類）、利尿剤、ベータ受容体遮断薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与源、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、バソプレシン受容体アンタゴニスト、血小板凝集阻害剤および抗凝血剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む組み合わせ、並びに、上述の障害の処置および／または予防のためのそれらの使用である。]
[0184] 本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および、上述の目的のためのそれらの使用を提供する。]
[0185] 本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、または、インプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を、適する投与形で投与できる。]
[0186] 経口投与に適するのは、先行技術に準じて働き、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された形態で放出し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、または不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤）、口腔中で迅速に溶解するフィルム／オブラートまたは錠剤、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。]
[0187] 非経腸投与は、生体吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または、生体吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内に）、行い得る。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射または点滴用製剤である。]
[0188] 他の投与経路に適するのは、例えば、吸入に適する医薬（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー、舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼に投与するための製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、プラスター）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（powders for pouring）、インプラントまたはステントである。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与である。]
[0189] 本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で実施できる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば、酸化鉄などの無機色素）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。]
[0190] 一般に、非経腸投与の場合、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると判明した。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。]
[0191] それにも拘わらず、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なく投与しても十分な場合があり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘って投与される複数の個別投与量に分割するのが好都合であり得る。]
[0192] 下記の実施例は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積を基準とする。]
[0193] Ａ. 実施例
使用する略号：]
[0194] ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳおよびＧＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＨＰＬＣ）：装置：Hewlett Packard Series 1050；カラム：Symmetry TM C18 3.9 x 150 mm；流速：１.５ｍｌ／分；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：→０.６分１０％Ｂ→３.８分１００％Ｂ→５.０分１００％Ｂ→５.５分１０％Ｂ；停止時間：６.０分；注入量：１０μｌ；ダイオードアレイ検出器のシグナル：２１４および２５４ｎｍ。]
[0195] 方法２（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedRODRP-18e 100 mm x 4.6 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→７.０分２.０ｍｌ／分→９.０分２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。]
[0196] 方法３（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UVDAD;カラム: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分。２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。]
[0197] 方法４（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLCAgilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ;カラム: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm。移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。]
[0198] 方法５（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。]
[0199] 方法６（ＬＣ−ＭＳ）：装置：Waters UPLC Acquity を備えた Micromass QuattroPremier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 x 1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。]
[0200] 方法７（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。]
[0201] 方法８（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLCAgilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。]
[0202] 方法９（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLCAgilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。]
[0203] 方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedRODRP-18e 100 x 4.6 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→７.０分２.０ｍｌ／分→９.０分２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。]
[0204] 方法１１（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLCAgilent series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。]
[0205] 方法１２（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：M-40 DCI(NH3)；ＨＰＬＣ装置タイプ：DAD検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：５ｍｌＨＣｌＯ４（７０％濃度）／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。]
[0206] 方法１３（ＬＣ−ＭＳ）：装置：Micromass Quattro Micro MS withHPLCAgilent series 1100；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ（流速２.５ｍｌ）→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ]
[0207] 出発物質および中間体：
実施例１Ａ
２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル



この製造は、ＷＯ０３／０５３４４１に実施例６（工程１）について記載された通りに実施した。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.73 分; MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]+.]
[0208] 実施例２Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル



この製造は、ＷＯ０３／０５３４４１に実施例６（工程２）について記載された通りに実施した。
LC-MS (方法 10): Rt = 5.69 分; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+.]
[0209] 実施例３Ａ
２−アミノ−４−フェニル−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル



この製造は、ＷＯ０３／０５３４４１に実施例６（工程１）について記載された通りに実施した。
MS (ESIpos): m/z = 253 (M+H)+]
[0210] 実施例４Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−フェニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル



実施例３Ａの化合物５.０ｇ（１９.８２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム５.０ｇ（５９.４５ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール５.３２ｇ（２１.８０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１００ｍｌ中で合わせ、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水７００ｍｌに注いだ。形成された沈殿をガラスフリットで濾過し、水で洗浄した。残渣を減圧下で乾燥させた。
収量：９.２５ｇ（理論値の９３％、純度９２％）
LC-MS (方法 4): Rt = 4.26 分; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.]
[0211] 実施例５Ａ
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−（４−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）−５−オキソ−１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル



１,３−シクロヘキサンジオン１５０ｍｇ（１.３１ｍｍｏｌ）、４−｛［（４Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝ベンズアルデヒド［ＷＯ２００６／０２７１４２の実施例１１Ａと同様に製造した］３１５ｍｇ（１.３１ｍｍｏｌ）および２−シアノエタンチオアミド１３８ｍｇを、先ず、エタノール４.３ｍｌに加え、４−メチルモルホリン０.２９ｍｌ（２.６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。
この時間の後、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール３２０ｍｇ（１.３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で終夜撹拌した。
水約２ｍｌを添加し、反応溶液を分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。
収量： 214 mg (理論値の26%)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): δ = 9.91 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.41-4.35 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.41 (d, 2H), 2.67-2.49 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.98-1.74 (m, 2H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.75 分; MS (ESIpos): m/z = 580 [M+H]+.]
[0212] 実施例６Ａ
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メルカプト−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル



４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン［Searls, T., McLaughlin, L.W., Tetrahedron 55, 11985-11996 (1999)］１ｇ（９.０８ｍｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド１.５０９ｇ（９.０８ｍｍｏｌ）および２−シアノエタンチオアミド０.９０９ｇ（９.０８ｍｍｏｌ）を、先ず、２−プロパノール５０ｍｌに加え、酢酸０.７８ｍｌ（１３.６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜撹拌した。
反応混合物を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー的精製に付した：Chromasil 100 C 18, 7μm, 250 x 20 mm；移動相：水／アセトニトリル／１％トリフルオロ酢酸グラジエント；流速：２５ｍｌ／分；４０℃；検出：２１０ｎｍ。
収量：３７４ｍｇ（理論値の１２％）
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): δ = 14.10 (s, 1H), 11.59 (d, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.42 (d, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.75 (t, 2H).
LC-MS (方法 6): Rt = 0.65 分; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+. (purity about 81%)]
[0213] 実施例７Ａ
酢酸２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル



実施例２Ａの化合物５００ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）を無水酢酸１.９ｍｌに溶解し、還流下で１時間加熱した。１Ｎ塩酸約１ｍｌを添加し、混合物を１０分間撹拌した。得られる沈殿を濾過し、エタノール８ｍｌに取り、短時間撹拌し、再度濾過した。沈殿を減圧下で乾燥させた。
収量：４２２ｍｇ（理論値の７７％）
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): δ = 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.38-4.35 (m, 2H), 4.29-4.25 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
LC-MS (方法 7): Rt = 4.08 分; MS (ESIpos): m/z = 562 [M+H]+.]
[0214] 実施例８Ａ
酢酸２−｛４−［７−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−６−シアノ−２−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノキシ｝エチル



実施例７Ａの化合物２００ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を、無水酢酸０.７ｍｌに溶解し、還流で１時間加熱した。１Ｎ塩酸約１ｍｌを添加し、混合物をさらに１０分間撹拌した。形成された沈殿を濾過し、エタノール８ｍｌに取り、短時間撹拌し、再度濾過した。沈殿を減圧下で乾燥させ、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GELODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製した。
収量：２４ｍｇ（理論値の１１％）
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): δ = 8.28-8.00 (br s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.39-4.33 (m, 2H), 4.32-4.23 (m, 2H), 2.04 (s, 3H).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.39 分; MS (ESIpos): m/z = 604 [M+H]+.]
[0215] 実施例９Ａ
７−クロロ−２,４−ジオキソ−５−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル



７−アミノ−２,４−ジオキソ−５−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル［Assy, M. G. et al., J. Indian Chem. Soc. 1996, 73 (11), 623-624］１.０ｇ（３.０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ８ｍｌに溶解し、亜硝酸イソペンチル０.８２ｍｌ（７１３ｍｇ、６.０９ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）８１８ｍｇ（６.０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで１Ｎ塩酸溶液６ｍｌ、続いて水１００ｍｌを添加した。形成された沈殿を濾過し、高真空下で乾燥させた。生成物をこれ以上精製しなかった（ＬＣ−ＭＳによる純度：約８２％）。
収量：７２９ｍｇ（理論値の６４％）
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ = 12.45 (br s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.36-7.29 (m, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.94 分; MS (ESIpos): m/z = 299 [M+H]+.]
[0216] 実施例１０Ａ
７−アミノ−５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル



４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド１００ｍｇ（０.６０２ｍｍｏｌ）、６−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン７６ｍｇ（０.６０２ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル４０ｍｇ（０.６０２ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール２ｍｌに加え、４−メチルモルホリン０.１３ｍｌ（１２２ｍｇ、１.２０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで、水約２０ｍｌを添加した。形成された沈殿を濾過し、乾燥させた。粗生成物をさらに精製せずに後続の反応に使用した。
収量：１２８ｍｇ（純度約５０％）
LC-MS (方法 5): Rt = 0.74 分; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+.]
[0217] 実施例１１Ａ
７−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル



実施例１０Ａ８６３ｍｇ（約１.２７２ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ／アセトニトリル（１：１）１２ｍｌに加え、亜硝酸イソペンチル０.３４ｍｌ（２９８ｍｇ、２.５４ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）３４２ｍｇ（２.５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで、１Ｎ塩酸溶液２.５ｍｌ、続いて水約５０ｍｌを添加した。形成された沈殿を濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。
収量：１４３ｍｇ（理論値の３１％）
LC-MS (方法 3): Rt = 1.54 分; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+.]
[0218] 実施例１２Ａ
４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール



１,３−ジクロロアセトン４０８ｍｇ（３.２１ｍｍｏｌ）および４−クロロベンズアミド５００ｍｇ（３.２１ｍｍｏｌ）を合わせ、１３５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、濃硫酸１.１ｍｌを注意深く添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。注意深く、混合物を氷に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄した。乾燥後、粗生成物をさらに精製せずに後続の反応に使用した。
収量：４２６ｍｇ（理論値の４９％、純度８５％）
LC-MS (方法 11): Rt = 3.78 分; MS (ESIpos): m/z = 228 [M].]
[0219] 実施例１３Ａ
２−（４−クロロフェニル）−４,５−ジメチル−１,３−オキサゾール３−オキシド



ジアセチルモノオキシム１.００ｇ（９.８９ｍｍｏｌ）および４−クロロベンズアルデヒド１.５３ｇ（１０.８８ｍｍｏｌ）を、先ず、氷酢酸２ｍｌ（３４.９４ｍｍｏｌ）に加えた。次いで、反応混合物を氷で冷却しながら、塩化水素ガスを３０分導入した。次いで、ジエチルエーテル１０ｍｌを反応混合物に添加した。沈殿が形成され、それを濾過し、各回２ｍｌのジエチルエーテルで２回洗浄した。沈殿を水約５ｍｌに再懸濁し、２５％濃度アンモニア水溶液で懸濁液を塩基性にした。混合物を各回１０ｍｌのジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。さらに精製せずに、残渣を次の反応に使用した。
収量：１.８５ｇ（理論値の８４％）
LC-MS (方法 5): Rt = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z = 224 [M+H]+.]
[0220] 実施例１４Ａ
４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１,３−オキサゾール



実施例１３Ａの化合物１.００ｇ（４.４７ｍｍｏｌ）を、先ず、クロロホルム１５ｍｌに加え、オキシ塩化リン１.５ｍｌ（１６.１０ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。撹拌しながら、反応混合物を還流下で３０分間加熱した。次いで、反応を０℃に冷却し、２５％濃度アンモニア水溶液の添加によりわずかに塩基性にした。混合物を各回２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を各回５ｍｌの水で２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。さらに精製せずに、残渣を後続の工程に使用した。
収量：１.３３ｇ（理論値の９６％、純度７８％）
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): δ = 7.95 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.80 分; MS (ESIpos): m/z = 242 [M+H]+.]
[0221] 実施例１５Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル



実施例１Ａ５００ｍｇ（１.６０ｍｍｏｌ）、実施例１２Ａ３６５ｍｇ（１.６０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム４０３ｍｇ（４.８０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ１１ｍｌに溶解した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水約５ｍｌで希釈し、さらに１時間撹拌した。形成された沈殿を濾過し、乾燥キャビネット中、４０℃で乾燥させた。分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GELODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）によりさらなる精製が可能である。
収量：６６５ｍｇ（理論値の７７％）
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): δ = 8.37 (s, 1H), 8.31-7.89 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.91 (t, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.74 (q, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.53 分; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+.]
[0222] 実施例１６Ａ
２−アミノ−４−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル



トルエン１２ｍｌ中、シクロペンタノン５００ｍｇ（５.９４ｍｍｏｌ）、ベンジリデンマロノニトリル９１６ｍｇ（５.９４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム１.００ｇ（１３.１ｍｍｏｌ）を、還流下で２時間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌ、次いで水１０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GELODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製した。
収量：２５０ｍｇ（理論値の１８％）
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): δ = 7.53-7.43 (m, 5H), 6.68 (s, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.95 (m, 2H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.08 分; MS (ESIpos): m/z = 235 [M+H]+.]
[0223] 実施例１７Ａ
２−クロロ−４−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル



アルゴン下、テトラヒドロフラン２１ｍｌ中の実施例１６Ａの化合物５００ｍｇ（２.１２ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソペンチル０.５７ｍｌ（４.２５ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）５７１ｍｇ（４.２５ｍｍｏｌ）を、還流下で６時間加熱した。冷却後、１Ｎ塩酸を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GELODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製した。
収量：１５８ｍｇ（理論値の２９％）
LC-MS (方法 3): Rt = 2.63 分; MS (ESIpos): m/z = 254 [M+H]+.]
[0224] 実施例１８Ａ
ナトリウム［３−シアノ−４−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−チオラート］



硫化ナトリウム１４７ｍｇ（１.８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４.８ｍｌ中の実施例１７Ａの化合物４００ｍｇ（１.５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を３０℃で５時間撹拌した。さらに後処理せずに、反応混合物をさらに直接反応させた。
LC-MS (方法 4): Rt = 4.68 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+.]
[0225] 実施例１９Ａ
５−オキソ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−スルファニル−５,６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル



４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン５７３ｍｇ（５.２０ｍｍｏｌ）、ピラゾール−３−カルボアルデヒド５００ｍｇ（５.０２ｍｍｏｌ）および２−シアノエタンチオアミド５２１ｍｇ（５.２０ｍｍｏｌ）を、先ず、２−プロパノール２５ｍｌに加え、酢酸０.４５ｍｌ（７.８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で４８時間撹拌した。沈殿を濾過により除去し、濾液を蒸発させ、さらに精製せずに反応させた。
収量：６０８ｍｇ（理論値の４％、純度約９％）
LC-MS (方法 13): Rt = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z = 272 [M+H]+.]
[0226] 実施例２０Ａ
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−５−オキソ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル



実施例１９Ａ６０８ｍｇ（約０.２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌに溶解し、４−クロロメチル−２−（４−クロロフェニル）チアゾール５５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム６８ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。澄んだ溶液が形成されるように、少量の水を反応混合物に添加した。この溶液を分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。
収量：３１ｍｇ（理論値の３２％）
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): δ = 11.25 (br s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.53-7.42 (m, 4H), 7.22 (d, 1H), 6.03 (d, 1H), 5.92 (d, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.29 (d, 1H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.54 分; MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H]+.]
[0227] 実施例２１Ａ
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−（メチルスルファニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル



実施例６Ａ２８３ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ５.７ｍｌに加え、０℃に冷却した。ヨードメタン１１８ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム１４０ｍｇ（１.６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、沈殿を濾過した。沈殿を乾燥キャビネット中、５０℃で終夜乾燥させ、さらに精製せずに反応させた。
収量：１９８ｍｇ（理論値の６７％）
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): δ = 11.49 (br s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.58 (d, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 2.69 (s, 3H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.43 分; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+.]
[0228] 実施例２２Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−５−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド



実施例２Ａの化合物５００ｍｇ（０.９６１ｍｍｏｌ）を、５０％濃度硫酸２４ｍｌに懸濁し、１００℃で終夜撹拌した。冷却後、形成された反応溶液を氷に注いだ。形成された沈殿を吸引濾過し、ＤＭＦ／ＴＨＦに溶解し、次いで分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。
収量：８１ｍｇ（理論値の１６％）
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): δ = 7.93 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.18 (br s, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.71 (t, 2H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.93 分; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]+.]
[0229] 実施例２３Ａ
酢酸２−｛４−［７−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−シアノ−２−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノキシ｝エチル



１時間、２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル７７０ｍｇ（１.５２８ｍｍｏｌ）を、還流下で無水酢酸２.８８３ｍｌ（３０.５５７ｍｍｏｌ）中で加熱した。次いで、１Ｎ塩酸を冷却した反応混合物に添加し、沈殿した固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加したもの）により精製した。これにより、標的化合物１０２ｍｇ（理論値の１１％）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d = 11.15 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.38-4.35 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
LC-MS (方法 5): Rt = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z = 588 [M+H]+.]
[0230] 実施例２４Ａ
２−｛４−［７−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−シアノ−２−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノキシ｝エチルプロパノエート



１時間、２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１００ｍｇ（０.１９２ｍｍｏｌ）を還流下で無水プロパン酸０.４９３ｍｌ（３.８４６ｍｍｏｌ）中で加熱した。次いで、冷却した反応混合物を分取ＨＰＬＣ（移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加したもの）により精製した。これにより、標的化合物４４ｍｇ（理論値の３６％）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d = 11.13 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.40-4.37 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.35 (q, 2H), 1.14 (t, 3H), 1.03 (t, 3H).
LC-MS (方法 5): Rt = 2.61 分; MS (ESIpos): m/z = 632 [M+H]+.]

权利要求:

請求項1
式（Ｉ）［式中、環Ｑは、式の基を表し｛ここで、＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはアミノを表し、Ｒ６は、各場合で、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはアリルを表し（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、Ｒ７は、各場合で、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを表し（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、そして、ｉ）Ｒ８Ａは、各場合で、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを表し（ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシおよびモノ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、かつ、Ｒ８Ｂは水素を表す、または、ｉｉ）Ｒ８Ａは、Ｒ８Ｂと一体となって、オキソ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシイミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルメチリデン基を形成する、そして、Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、相互に独立して、各場合で水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または、それらが結合している炭素原子と一体となって、スピロ結合した３員ないし５員のシクロアルキル環を形成し、そして、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルを表す（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、Ｘは、ＳまたはＯを表し、Ｒ１は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表し｛ここで、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールおよび５員ないし１０員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノおよびＮ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノ、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい（ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、Ｒ２は、（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルキル、５員または６員の複素環、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表す〔ここで、（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい（ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、そして、５員または６員の複素環は、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく（ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、そして、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、そして、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝そして、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシおよび−ＮＲＡＲＢからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素からなる群から選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、そして、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、そして、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、そして、ＲＡは、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、ＲＢは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルスルホニルを表し（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、そして、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、または、フェニル上の２個の隣接する置換基は、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソランまたは２,２−ジフルオロ−１,３−ジオキソランを形成していてもよい｝〕］、の化合物、または、そのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩またはＮ−オキシドもしくは塩の溶媒和物、但し、化合物５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（２−フェニルメチル）チオ］−４−（２−チエニル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（４−ピリジル）−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−フェニル−３−キノリンカルボニトリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−（４−クロロフェニル）−３−キノリンカルボニトリル、６,７−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［（フェニルメチル）チオ］−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを除く。
請求項2
式中、環Ｑが、式の基を表し｛ここで、＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、Ｒ３は、水素またはメチルを表し、Ｒ４は、水素またはメチルを表し、Ｒ５は、水素またはメチルを表し、Ｒ６は、各場合で水素またはメチルを表し、Ｒ７は、各場合で水素またはメチルを表し、そして、ｉ）Ｒ８Ａは、各場合で、水素またはヒドロキシルを表し、かつ、Ｒ８Ｂは水素を表す、または、ｉｉ）Ｒ８Ａは、Ｒ８Ｂと一体となって、オキソ基を形成する、そして、Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、相互に独立して、各場合で水素またはメチルを表す｝、Ｘが、ＳまたはＯを表し、Ｒ１が、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し｛ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されている（ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、Ｒ２が、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表す〔ここで、シクロヘキシルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく｛ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、そして、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニルオキシおよびエチルカルボニルオキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、そして、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルは、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、そして、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく｛ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、そして、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｛ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝〕、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物、但し、化合物５,６,７,８−テトラヒドロ−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（４−ピリジル）−３−キノリンカルボニトリルは除く。
請求項3
式中、環Ｑが、式の基を表し｛ここで、＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、Ｒ３は、水素を表し、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、水素またはメチルを表し、Ｒ６は、各場合で水素またはメチルを表し、そして、Ｒ７は、水素またはメチルを表す｝、Ｘが、ＳまたはＯを表し、Ｒ１が、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し｛ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されている（ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、Ｒ２が、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルを表す｛ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく（ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、そして、ピラゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい（ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
請求項4
式中、環Ｑが、式の基を表し｛ここで、＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、Ｒ３は、水素を表し、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、メチルを表し、Ｒ６は、水素を表し、そして、Ｒ７は、水素またはメチルを表す｝、Ｘが、ＳまたはＯを表し、Ｒ１が、チアゾリルまたはオキサゾリルを表し｛ここで、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フェニル置換基により置換されており（ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、そして、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、Ｒ２が、式の基を表す｛ここで、＃＃は、二環への結合点を表し、Ｒ９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表す（ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、１個または２個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）｝、請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
請求項5
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、［Ａ］式（ＩＩ）（式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）の化合物を、不活性溶媒中、または、溶媒の非存在下で、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ７は、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、そして、Ｘ１は、ヒドロキシルまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７を表し、ここで、Ｒ７は、上記の意味を有する）の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ａ）（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、各々上記の意味を有する）の化合物を得るか、または、［Ｂ］式（ＩＩ）の化合物を、不活性溶媒中、または、溶媒の非存在下で、酢酸アンモニウムなどの適するアンモニア供給源の存在下で、式（ＩＶ）（式中、Ｒ５は、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、そして、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）の化合物を得るか、または、［Ｃ］式（Ｖ）〔式中、Ｒ２は、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、そして、環Ｑは、式の基を表す｛ここで、＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはアリルを表し（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、Ｒ７は、各場合で、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、そして、ｉ）Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、水素を表すか、または、ｉｉ）Ｒ８Ａは、Ｒ８Ｂと一体となってオキソ基を形成する｝〕の化合物を、不活性溶媒中で、まず、硫化ナトリウムなどのアルカリ金属硫化物と反応させ、式（ＶＩ）〔式中、Ｒ２は、上記の意味を有し、Ａｋ＋は、アルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩を表し、そして、環Ｑは、式の基を表す｛ここで、＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、Ｒ６は、各場合で、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはアリルを表し（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、そして、ｉ）Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、水素を表すか、または、ｉｉ）Ｒ８Ａは、Ｒ８Ｂと一体となってオキソ基を形成する｝〕の化合物を得、次いで、これを、適する塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ１は、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、そして、Ｘ２は、適する脱離基、好ましくはハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素を表すか、または、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す）の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｃ）〔式中、Ｒ１およびＲ２は、各々上記の意味を有し、環Ｑは、式の基を表す｛ここで、＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはアリルを表し（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、そして、ｉ）Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、水素を表すか、または、ｉｉ）Ｒ８Ａは、Ｒ８Ｂと一体となってオキソ基を形成する｝〕の化合物を得るか、または、［Ｄ］式（Ｖ）の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１は、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｄ）〔式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、そして、環Ｑは、式の基を表す｛ここで、＊は、各場合でＣ２原子への結合点を表し、＃は、各場合でＣ３原子への結合点を表し、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはアリルを表し（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、そして、ｉ）Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、水素を表すか、または、ｉｖ）Ｒ８Ａは、Ｒ８Ｂと一体となってオキソ基を形成する｝〕の化合物を得るか、または、［Ｅ］式（ＩＸ）（式中、Ｒ２およびＲ６は、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｅ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）の化合物を得るか、または、［Ｆ］式（ＩＸ）の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、ヨウ化メチルなどのアルキルハロゲン化物を用いて、式（Ｘ）（式中、Ｒ２およびＲ６は、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、そして、Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｆ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）の化合物を得るか、または、［Ｇ］式（ＸＩ）（式中、Ｒ２、Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＶＩＩ）の化合物と、そして、必要に応じて、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンなどの適する酸化剤を添加して反応させ、式（Ｉ−Ｇ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）の化合物を得る、または、［Ｈ］式（ＸＩ）の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、ヨウ化メチルなどのアルキルハロゲン化物を用いて、式（ＸＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、そして、Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）の化合物と、必要に応じて、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンなどの適する酸化剤を添加して反応させ、式（Ｉ−Ｈ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）の化合物を得、次いで、存在する保護基を除去し、得られる式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）および（Ｉ−Ｈ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
請求項6
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項7
糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項8
冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞または心房細動の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
請求項9
冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞、心房細動または高血圧症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
請求項10
糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
請求項11
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
請求項12
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、脂質代謝を変更する有効成分、抗糖尿病薬、降圧剤および抗血栓剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
請求項13
冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞、心房細動または高血圧症の処置および／または予防のための、請求項１１または請求項１２に記載の医薬。
請求項14
糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防のための、請求項１１または請求項１２に記載の医薬。
請求項15
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１１ないし請求項１３のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトまたは動物における冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞、心房細動または高血圧症の処置および／または予防方法。
請求項16
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１１、請求項１２および請求項１４のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトまたは動物における糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防方法。